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2020版藥典草案審議通過 ,島津帶您了解化藥及藥用輔料通則

發布時間:2020-04-24 閱讀次數:66次

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2019年7月26日,國家藥典委官網發布關于《預混與共處理藥用輔料質量控制指導原則》公示稿,并提到計劃收載于《中國藥典》四部。

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2019年8月26日,國家藥典委官網發布關于《9601 藥用輔料功能性相關指標指導原則》修訂公示稿。

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公示稿發布后,島津積極反饋,針對新增訂和修訂標準公示稿內容進行了解讀,并制定符合通則要求的應對方案,助力我們企業和藥檢所小伙伴們從容應對新標準。

 


標準公示稿解讀

01增修訂變化

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注:執行內容來源于公示稿原文

 

02粒度項目在指導原則中收載情況

《預混與共處理藥用輔料質量控制指導原則》公示稿在功能性指標項目提到:采用適宜的方法,有針對性地建立適合預期功能的關鍵功能性檢查項目,如“粒度與粒度分布”。

 

《9601 藥用輔料功能性相關指標指導原則》公示稿中粒度研究項目在各類輔料功能性相關指標收載情況如下表:

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03粉體的顆粒粒度和粒度分布研究必要性

  • 原料藥的粒度分布(Particle Size Distribution,PSD),可能會對終產品的性能產生顯著的影響,例如溶解度,粒子越小,比表面積越大,溶解性能就好。

  • 原料藥和輔料的粒度分布會影響藥物可生產性,如流動性、總混均勻度、可壓性等。

  • 粉體的粒度分布對口服固體制劑生產過程中的每一步都有很大影響,包括預混合、混合、制粒等。

注:文字來源https://www.americanpharmaceuticalreview.com/featured-articles/36779-particle-size-specifications-for-solid-oral-dosage-forms-a-regulatory-perspective/

 

04藥典中粒度與粒度分布檢測方法

2015年版《中國藥典》在四部《0982 粒度和粒度分布測定法》中提供方法:

● 第一法:顯微鏡法

● 第二法:篩分法

● 第三法:光散射法,所用儀器為激光散射粒度分布儀,分為濕法測定和干法測定

 


解決方案

01粒度分析

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SALD-2300干法激光粒度儀

 

 

02顆粒形貌分析

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EPMA-8050G電子探針顯微分析儀

 


藥品粒度與形貌分析應用實例

 

2019年10月15日,國家藥監局綜合司發布《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求(征求意見稿)》,在“質量研究與控制技術要求”明確提出應研究注射用粉末劑型的“復溶時間”。復溶時間的長短與粉末粒度大小顆粒形貌等因素密切相關。

 

01注射用頭孢曲松鈉原研藥和仿制藥復溶時間測試

  • 原研藥20秒時全部溶解,倒置觀察未見不溶顆粒,且溶液呈澄清透明狀。

  • 仿制藥大量不溶,且存在較為明顯的團聚顆粒,震蕩至60秒仍有部分團聚顆粒存在,震蕩至90秒全溶。全部溶解后,兩者均呈淡黃色澄清溶液。

 

02粒度分析

采用SALD-2300干法激光粒度儀分別對原研藥和仿制藥進行了粒徑分布比較研究。

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三批原研藥測定粒徑分布圖

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三批仿制藥測定粒徑分布圖

 

以上結果可見兩者存在明顯差異:原研藥分布范圍寬,但呈較好的均勻正態分布,不同生產批次間粒度分布均一穩定、精密度良好;仿制藥粒徑明顯大于原研藥,以45μm左右大粒徑為主,且不同批次間差異較大。

 

03顆粒形貌

采用島津電子探針顯微分析儀(EPMA-1720)分別對原研藥和仿制藥進行了顆粒形貌觀察比較研究。

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原研藥SH6408形貌                          某批次仿制藥形貌

 

 

原研藥主要以小的片狀顆粒為主,偶爾會有少量松散團聚,比表面積大;而仿制藥主要以大的塊狀結晶顆粒存在,表面存在比較密實的團聚,且不同生產批次間的差異明顯。在顆粒形貌方面,兩者差異顯著,形貌結果與粒徑分布結果相吻合。

 

注射用粉末的粒徑、顆粒形貌或可作為指導主成分結晶工藝改進的指標,提升復溶時間的一致性。

 

參考文獻:蓋榮銀等,注射用粉末劑型仿制藥一致性評價關鍵技術要點解析,中國醫藥工業雜志,2019,50(2):226-228

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